Le sujet qui m’a été confié est la génétique des amétropies. Après une brève introduction sur les développements de la génétique médicale, je présenterai les connaissances actuelles sur l’héritabilité et sur l’identification de gènes associés aux défauts réfractifs les plus courants. Je dirais également quelques mots sur cette nouvelle branche de la génétique qui étudie les gènes exprimés pendant la croissance de l’œil.
La génétique est aujourd’hui en plein essor : on lui demande de mieux comprendre la pathogenèse des maladies invalidantes, notamment dans le domaine ophtalmique, et d’améliorer leur prévention et leur traitement.
Un rappel historique. Au début du siècle, Archibald Garrod, un médecin anglais, a eu l’intuition géniale que les caractères héréditaires sont déterminés par des éléments chimiques, les enzymes. Il fallut attendre près de 50 ans pour que soit apporté la première confirmation de ses conceptions avec la mise en évidence du déficit en glucose-6 phosphatase dans la glycogenèse type I. L’alcaptonurie, maladie liée au déficit de l’oxydase de l’acide homogentisique, fut découverte en 1 958 et il fallut attendre encore près de 40 ans pour que son gène soit localisé puis cloné. Avec la carte physique des gènes et l’identification de ces derniers, on assiste aujourd’hui à une véritable révolution, qui fait sortir la génétique médicale de la condition marginale dans laquelle elle avait été reléguée. En 1 999 on a localisé plus de 9 000 gènes, dont les deux tiers sont clonés, et 1 500 maladies mendéliennes pour plus de 800 desquelles le gène a été identifié.
Juste après la découverte de la double hélice par Watson et Crick en 1 953, de même qu’après le déchiffrage du code génétique achevé en 1 960 par Niremberg et par Korana, les chercheurs ont développé différentes stratégies pour l’isolement du gène en cause : les études de liaison (linkage), dont la première concernait l’hémophilie et la cécité aux couleurs ; la cytogénétique, dont la trisomie 21 allait constituer l’événement fondateur ; enfin, la biologie moléculaire et la cartographie qui développent la carte physique de la région préalablement localisée, pour extraire l’ADN, identifient les transcripts qui y sont inclus et décèlent parmi eux le gène candidat, dont les mutations sont responsables de la maladie.
On a découvert que le développement de certaines tumeurs malignes est le résultat d’une cascade d’événements mettant en cause des gènes spécifiques, qu’il est impliqué dans la prolifération cellulaire ou dans la réparation des lésions d’ADN (le gène du rétinoblastome a fourni le premier exemple de microdélétion, à l’origine de la découverte des gènes suppresseurs de tumeurs), et que les malformations congénitales et de nombreuses rétinopathies sont la conséquence d’anomalies génétiquement programmées, qui interrompent une chaîne d’événements en un point précis. Les enzymes ne jouent qu’un rôle limité dans l’apparition de ces désordres, tandis qu’au premier plan on trouve les agents de transcription, de la réparation ou du cycle cellulaire, les canaux, les récepteurs, les facteurs qui véhiculent les signaux, les protéines de structure intra-cellulaire ou extra-cellulaire.
Il faut en outre souligner trois autres aspects de la diversité des gènes. Ce sont l’hétérogénéité phénotypique, l’hétérogénéité génique et la complexité. L’hétérogénéité phénotypique peut résulter d’un effet de dosage génique. Un exemple pour tous : le gène ABCR est un transporteur à activité ATPasique, dont les mutations sont responsables de la dégénérescence de Stargardt, de rétinopathies pigmentaires, de formes moins sévères de dystrophies maculaires ou, chez les hétérozygotes, d’une dystrophie maculaire liée à l’âge. L’hétérogénéité génique trouve dans la rétinopathie pigmentaire un exemple magnifique : le cadre clinique peut être déclenché par au moins 50 erreurs géniques différentes. La complexité peut se comprendre si l’on se rappelle que les gènes sont composés de différents domaines. La plupart ne codent pas pour une protéine unique, mais génèrent plusieurs produits dont l’expression est régulée dans le temps et l’espace, c’est-à-dire qu’ils ne s’expriment pas nécessairement aux mêmes stades de développement ni dans les mêmes tissus ou organes. Un exemple de complexité génétique régulée dans le temps peut être la croissance axiale du globe induite par le travail de près chez l’étudiant (5, 6).
L’état réfractif de l’œil est programmé sur une base génétique, mais l’expérience visuelle peut troubler le processus de croissance oculaire et influence l’état réfractif final (25).
Comment distinguer l’influence environnementale de la composante génétique ? La comparaison des défauts réfractifs entre jumeaux monozygotes et hétérozygotes a été utilisée dans ce but. Les monozygotes partagent le même patrimoine génétique et, s’ils grandissent ensemble, le même environnement. En revanche, les hétérozygotes partagent un quart seulement de leur matériel génétique et, s’ils grandissent ensemble, le même environnement. Les pourcentages de concordance du facteur héréditaire étudié sont comparés entre monozygotes et hétérozygotes. Si le pourcentage de concordance s’approche de 100  % chez les monozygotes, et qu’il est significativement inférieur chez les hétérozygotes, la transmission génétique du facteur est probable. Quand le pourcentage de concordance entre monozygotes et hétérozygotes n’est pas significativement différent, les influences environnementales ou les variations casuelles revêtent une plus grande importance dans l’étiologie de la caractéristique étudiée.
Les études sur les jumeaux ont généralement montré que l’hérédité est un facteur important dans la détermination de la réfraction, avec une incidence de concordance chez les monozygotes de 70 à 80  % pour de nombreux paramètres réfractifs. Toutefois, plusieurs études signalent une diversité marquée dans l’héritabilité de la myopie et de l’astigmatisme chez des couples de jumeaux monozygotes (1).
Les études cliniques de population aident aussi à distinguer l’influence génétique et environnementale dans les amétropies. Les variations dans la distribution des défauts réfractifs infantiles dans les différentes populations sont indicatives d’une influence génétique alors que les variations de prévalence dans le temps dans la même population peuvent indiquer une influence dominante de facteurs environnementaux dans l’étiologie du défaut réfractif. Ceci est particulièrement évident dans la myopie : l’estimation de l’héritabilité entre parents et enfants est significativement différente de celle entre frères (tableau n° 1) (10).
Considérons séparément l’héritabilité de l’hypermétropie, de l’astigmatisme et de la myopie.

Héritabilité de l’hypermétropie

L’hypermétropie légère représente le défaut prédominant dans les populations des pays à économie rurale du Sud du monde. Dans une récente étude de population menée au Népal chez des enfants, la moyenne de l’équivalent sphérique était, à 5 ans, de +0,76  ∂ chez les garçons et de +0,85  ∂ chez les filles, avec une tendance minimale à la réduction dans les 10 années successives (18). Le mode de transmission héréditaire a été montré par de nombreuses études sur des jumeaux (22). La plupart des Auteurs concordent sur un mode de transmission autosomique dominant de l’hypermétropie légère. L’hypermétropie élevée est rare, et elle est souvent associée à des malformations oculaires (microphtalme, microcornée) et des syndromes. Les modes de transmission rapportés sont aussi bien autosomiques dominants que récessifs. La nanophtalmie avec hypermétropie élevée et glaucome à fermeture d’angle a été associée au chromosome 11 (16). L’association de défauts réfractifs hypermétropiques avec des syndromes ou des anomalies chromosomiques comporte en général une hypermétropie élevée. Une recherche sur Medline avec les mots-clés microphtalme - génétique a donné 128 syndromes décrits dans la littérature.

Héritabilité de l’astigmatisme

La prévalence de l’astigmatisme varie avec l’âge et l’ethnie (11). En Europe et aux États-Unis, l’astigmatisme > 1  ∂ est fréquent à la naissance, mais il diminue spontanément (14). L’emmétropisation de 9 à 20 mois dépend fortement des valeurs initiales du défaut réfractif tant sphérique qu’astigmate. Pour l’astigmatisme, il y a une réduction moyenne de -59  % (3). En revanche, dans certaines populations indo-américaines, l’astigmatisme élevé reste le défaut réfractif le plus fréquent. Une récente étude menée au Chili montre une présence d’astigmatisme > 0,75  ∂ chez 27  % des enfants, parmi lesquels 15  % ont un astigmatisme dépassant 2  ∂ (12). L’astigmatisme s’associe à l’albinisme et à une hypoplasie du nerf optique. La transmission de l’astigmatisme est en règle générale autosomique dominante, même si, pour montrer un effet de gène dominant, les études de liaison doivent tenir compte non seulement de la présence ou de l’absence de l’astigmatisme, mais aussi de la gravité, c’est-à-dire du degré, et de la monolatéralité ou de la bilatéralité.

Héritabilité de la myopie

Des contributions hétérogènes, à la fois génétiques et environnementales, concourent à l’apparition et au développement de la myopie, et l’accord est unanime sur l’importance des facteurs génétiques dans son développement. Pacella et al. (17) rapportent que le fait d’avoir deux parents myopes expose les enfants à un risque 6,42 fois plus élevé de devenir myopes que les enfants dont les parents ne le sont pas. L’étude de jumeaux monozygotes a montré une concordance supérieure de myopie par rapport aux jumeaux dizygotes. La discordance, qui peut être élevée, dans la myopie signalée chez des monozygotes a été attribuée à la présence casuelle de pathologies oculaires (cataracte, astigmatisme) ou à des variations environnementales (charge de lecture différente) en mesure de donner une plus grande défocalisation de l’image dans l’œil devenu plus myope (1). L’héritabilité de la myopie basse (< -6 ∂) est hétérogène et semble être influencée par plus d’un gène ou, peut-être, par une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux (28, 29). L’augmentation de la prévalence de la myopie signalée avec l’apparition de l’industrialisation dans des populations entières - phénomène qui s’est produit dans les années quarante chez les esquimaux, et qui a été plus récemment décrit à Taiwan (10) - peut être expliquée par une augmentation des influences environnementales sur un modèle polygénique (13). Aux États-Unis, Sperduto et al. signalent une corrélation significative directe entre le degré de myopie atteint et le nombre d’années d’étude (20).
Les différences de prédisposition à la myopie des divers groupes ethniques émergent aussi dans l’étude de Wensor et al. (24) menée sur des sujets résidant en Australie. La prévalence de la myopie chez ceux qui sont nés en Australie ou en Europe est d’environ 15  %, chez ceux nés en Asie ou en Afrique, de 44  %. Garner (8) signale une prévalence de la myopie de 0,77  % chez des jeunes d’âge scolaire de 6 à 17 ans de Vanuatu, Polynésie, avec une progression du défaut réfractif de -0.25  ∂ ; Lin et al. (10) rapporte une prévalence de la myopie chez des étudiants de Taiwan de la même tranche d’âge allant de 12  % (6 ans) à 84  % (18 ans).
La transmission de la myopie élevée confirme l’hétérogénéité génétique dont on a fait l’hypothèse pour la forme basse (15). L’analyse de l’ensemble du patrimoine génétique dans des familles avec myopie élevée a permis, à ce jour, d’identifier trois gènes différents, deux avec un mode d’héritabilité autosomique dominant [chromosome 18p11 (26), 12q21-23 (27)] et un lié au sexe [chromosome Xq28 (19)]. Les 30 transcripts du gène 12q21-23 identifiés correspondent aux séquences qui codifient des gènes régulateurs ou structurels tels que protéoglycanes, lumicanes, décorines, dermatans sulfates, substances qui sont présentes dans la matrice extra-cellulaire de la sclère, interagissent avec le collagène et limitent la croissance de ses fibrilles.

Génétique expérimentale

Enfin, on ne saurait passer sous silence un nouveau secteur qui est l’étude de l’expression génique associée à la défocalisation rétinienne ou à la croissance sclérale (7). Fisher et al. (4) ont montré que la défocalisation hypermétropique déclenche la production du facteur de transcription ZENK dans les cellules amacrines glucagonergiques de la rétine. La libération de glucagon a un effet inhibiteur sur la croissance oculaire. Donc le glucagon véhicule le message « signe de défocalisation  », dépendant de la rétine, vers la choroïde et la sclère. Thu et al. (23) ont étudié le pattern d’expression génique associé à la croissance sclérale normale chez les lapins dans les premiers jours après la naissance. Ils signalent l’association temporelle entre l’ouverture des yeux, l’élongation axiale du globe et l’augmentation de la transcription des gènes responsables du remaniement scléral. Ces exemples sont le début d’un domaine de recherche nouveau et prometteur, qui nous permettra, dans un futur proche, de comprendre la genèse des amétropies et, peut-être, de les soigner grâce à la connaissance de leur origine génétique.

Références

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